一.概述
成骨不全（Osteogenisis Imperfecta）又称脆骨症（Fragililis ossium），原发性骨脆症（idiopathic osteopsathyrosis）及骨膜发育不良（periosteal dysplasia）等。成骨不全症（OI）是一组主要影响骨骼的遗传疾病。它导致骨骼容易断裂。严重程度可能从轻到重。其他症状可以包括蓝色色调的眼睛的眼白，体型矮小，缺少关节，听力丧失，呼吸与牙齿问题。并发症可能包括颈动脉夹层和主动脉夹层。
由于缺乏I型胶原，潜在的机制通常是结缔组织的问题。90％以上的情况是由于COL1A1或COL1A2基因的突变。这些遗传问题通常以常染色体显性方式从一个人的父母遗传或通过新的突变发生。至少有八种主要类型，其中I型为最不严重，II型为最严重。诊断通常基于症状，并可能通过胶原蛋白或DNA测试得到证实。
没有治愈方法。通过锻炼和避免吸烟保持健康的生活方式可以帮助预防骨折。治疗可能包括骨折的护理，止痛药，物理疗法，矫正器或轮椅以及外科手术。可以进行一种使金属棒穿过长骨的手术，以增强长骨的强度。初步证据支持使用双膦酸盐类药物。
OI影响约15,000人中的一人。结果取决于疾病的类型。但是，大多数人都有很好的结果。自古代以来就已经描述了这种情况。“成骨不全症”一词于1895年开始使用，指的是不完美的骨形成。
二.病因
遗传学
成骨不全症是一种遗传性疾病，可导致骨折和胶原蛋白缺陷增加。导致这种疾病的主要原因是COL1A1和COL1A2基因突变导致胶原1型产生。大约90％的OI患者是COL1A1和COL1A2基因突变的杂合子。有几种因素是OI障碍的主要形式的结果。这些因素包括：细胞内应激，异常组织矿化，异常的细胞间相互作用，异常的细胞-基质相互作用，受损的细胞基质结构以及非胶原蛋白和胶原蛋白之间的紊乱。
先前的研究导致人们相信OI是常染色体显性遗传疾病，基因组中几乎没有其他变异。然而，在过去的几年中，已经发现该疾病的常染色体隐性形式。 OI的隐性形式在很大程度上与胶原蛋白伴侣的缺陷有关，这些蛋白伴侣负责产生前胶原和组装相关蛋白。 OI患者中有缺陷的胶原蛋白伴侣蛋白的例子包括伴侣蛋白HSP47（Cole-Carpenter综合征）和FKBP65。这些分子伴侣的突变会导致胶原蛋白1的折叠模式不合适，从而导致该疾病的隐性形式。
OI有三种重要类型，它们是胶原脯氨酰3-羟基化复合物（CRTAP，P3H1和CyPB组分）发生突变的结果。这些成分负责胶原蛋白a1（l）Pro986的修饰。其他基因（例如SP7，SERPINF1，TMEM38B和BMP1）中的突变也可能导致形成不规则的蛋白质和酶，从而导致成骨不全症的隐性形式。现在与其他蛋白质的缺陷相关，这些缺陷是由功能范围从结构蛋白到酶促蛋白的遗传突变引起的。诸如色素上皮衍生因子（PEDF）和骨限制型干扰素诱导的跨膜蛋白（BRIL）之类的蛋白质之间的联系是导致V型和VI型成骨不全的原因。这些蛋白质的缺陷会导致骨骼矿化不良，这有助于形成成骨不全症的脆性骨症状。
此外，COL1A1和COL1A2基因的突变会导致胶原蛋白内存在的细胞外基质信号的信号破坏，导致疾病症状加重。最近发现了IFITM5基因非翻译5'区的单点突变，并直接与V型OI相关。还发现在IFITM5基因上编码胶原蛋白的区域中的另一个单点突变也存在于比V型更为严重的OI患者中。成骨不全症也被视为X连锁的罕见情况下与遗传相关的遗传病，但仍是主要的杂合优势病。
病理生理
患有OI的人天生具有缺陷的结缔组织，或者没有结缔组织的能力，通常是由于I型胶原蛋白的缺乏。这种缺陷源于甘氨酸的氨基酸取代为胶原三螺旋结构中更大的氨基酸。较大的氨基酸侧链产生空间位阻，在胶原蛋白复合物中产生凸起，继而影响分子纳米力学和分子之间的相互作用，两者均受到损害。结果，身体可能会通过水解不适当的胶原蛋白结构做出反应。如果人体不破坏不适当的胶原蛋白，则胶原蛋白原纤维和形成骨骼的羟磷灰石晶体之间的关系就会改变，从而导致脆性。另一个可能的疾病机制是胶原纤维内的应力状态在突变的位置发生了变化，即使在中等负荷下，局部较大的剪切力也会导致纤维快速失效，因为在健康胶原纤维中发现的均匀应力状态会消失。 这些最新的研究表明，OI必须被理解为一种多尺度的现象，它涉及组织的遗传，纳米，微观和宏观水平的机制。大多数患有OI的人都是从父母那里获得的，但在35％的情况下，它是单个突变（从头或“零星”）。
三.临床表现
一、症状表现：
本病以骨骼发育不良，骨质疏松，脆性增加及畸形，蓝色巩膜及听力丧失为特征，但临床差异很大，重者出现胎儿宫内多发骨折及死亡，轻者至学龄期才有症状，并可存活至高龄。广泛采用的临床分类方法是 Sillence 的四型分类法。Sillence等(1979)从遗传发生学角度将成骨不全分为四型，此种分型方法已得到学术界的认同。
1型为常染色体显性遗传，蓝巩膜，只表现轻度骨畸形;
2型相当于过去的先天型;
3型为严重型，很多病例呈现宫内发育延迟，初生后即出现骨折，临床上出现严重的骨关节畸形，婴儿期表现蓝巩膜，儿童期以后则不显著，这一类型病人一般可以存活到成年;
4型为常染色体显性遗传，但无蓝巩膜，中度骨关节畸形，虽无宫内发育延迟，一般发育速度慢，身材矮小。反复骨折是成骨不全的特征，以横断骨折、螺旋形骨折最常见，约15%的骨折发生在干骺端。骨折后可以有大量骨痂增生，多数可以愈合，但往往残留畸形。文献中有因4根长骨骨折后大量骨痴增生，导致高排出性心力衰竭及大量骨痴增生引起间隔综合征的报道。骨折不愈合易发生于进行性畸形加重反复骨折的部位，3型多于4型。局部可呈现萎缩或增殖改变。
4岁时，70%的I型成骨不全患儿可以独立步行，1/3的4型患儿可以走或爬，而3型患儿此时还不能独立坐稳。10岁时，80%的3型患儿可独立坐稳，20%的患儿可 扶拐短距离行走。 50%1型与4型患儿牙齿形成缺陷，80%以上的3型患儿牙齿形成不全。并发先天性心脏畸形在3型也并非罕见。个别病例因耳硬化症造成听力障碍。近来文献中还有合并肾结石、肾乳头钙化及糖尿病的报道。
(一)骨脆性增加
轻微的损伤即可引起骨折，严重的病人表现为自发性骨折。先天型者在出生时即有多处骨折。骨折大多为青枝型，移位少，疼痛轻，愈合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形连接。长骨及肋骨为好发部位。多次骨折所造成的畸形又进一步减少了骨的长度。青春期过后，骨折趋势逐渐减少。
(二)蓝巩膜
约占90%以上。这是由于患者的巩膜变为半透明，可以看到其下方的脉络膜的颜色的缘故。巩膜的厚度及结构并无异常，其半透明是由于胶原纤维组织的性质发生改变所致。
(三)耳聋
常到11～40岁出现，约占25%，可能因耳道硬化，附着于卵圆窗的镫骨足板因骨性强直而固定所致，但亦有人认为是听神经出颅底时受压所致。
(四)关节过度松弛
尤其是腕及踝关节。这是由于肌腱及韧带的胶原组织发育障碍。还可以有膝外翻，平足。有时有习惯性肩脱位及桡骨头脱位等。
(五)肌肉薄弱。
(六)头面部畸形
严重的颅骨发育不良者，在出生时头颅有皮囊感。以后头颅宽阔，顶骨及枕骨突出，两颞球状膨出，额骨前突，双耳被推向下方，脸成倒三角形。有的患者伴脑积水。
(七)牙齿发育不良
牙质不能很好的发育，乳齿及恒齿均可受累。齿呈黄色或蓝灰色，易龋及早期脱落。
(八)侏儒
这是由于发育较正常稍短，加上脊柱及下肢多发性骨折畸形愈合所致。
(九)皮肤疤痕宽度增加
这也是由于胶原组织有缺陷的缘故。
二、诊断：
一般并不困难。有时要与严重的佝偻病相区别。佝偻病表现为骨骺软骨增宽、模糊、干骺端到钙化软骨区不规则，分界不清。干骺端本身呈杯状增宽。此外，其它骨骼的稀疏情况不及成骨不全症者明显。临床上尚应与软骨发育不全，先天性肌弛缓，甲状腺功能减退及甲旁亢等区别，一般说来并不困难。
